2-4- استفاده از نرم افزار Spss و Unscrambler25
فصل سوم: نتایج
3-1- ساختارهای بهینه شده کمپلکس های ضدسرطان پلاتین 27
3-2- محاسبات Spss در کمپلکس های بهینه شده پلاتین 34
3-3- محاسبات Unscrambler کمپلکس های بهینه شده پلاتین36
3-4- ساختارهای کمپلکس های پالادیم بهینه شده با گوانین و آدنین 38
فصل چهارم: بحث و نتیجه گیری
4-1- نتایج حاصل از کمپلکس های پلاتین 51
4-2- پیشنهادات برای کار با پلاتین 51
4-3- نتایج حاصل از کمپلکس های پالادیم 51
4-4- پیشنهادات برای کار با پالادیم 52
فصل پنجم: منابع…………………………………………………………………………………………………………………………..53
مقاله های ارائه شده…………………………………………………………………………………………………………………………61

در این سایت فقط تکه هایی از این مطلب با شماره بندی انتهای صفحه درج می شود که ممکن است هنگام انتقال از فایل ورد به داخل سایت کلمات به هم بریزد یا شکل ها درج نشود

شما می توانید تکه های دیگری از این مطلب را با جستجو در همین سایت بخوانید

ولی برای دانلود فایل اصلی با فرمت ورد حاوی تمامی قسمت ها با منابع کامل

اینجا کلیک کنید

فهرست جداول
عنوان صفحه
جدول (3-1) مقدار IC50 و EHF کمپلکس های Pt بهینه شده……………………………………………………..27
جدول (3-2) بهترین توصیف کننده بعد از MLR………………………………………………………………………..35
جدول (3-3) علائم اختصاری دراگون………………………………………………………………………………………….36
جدول (3-4) مقادیر IC50 تجربی و پیش بینی شده…………………………………………………………………….37
جدول (3-5) مقادیر IC50، EHF و R (pd, N7) کمپلکس های پالادیم و آدنین…………………………39
جدول (3-6)مقادیر IC50، EHF و R (pd, N7) کمپلکس های پالادیم و گوانین…………………………41
نمودار (3-1) نمودار حاصل از Unscrambler……………………………………………………………………………..38
فصل اول:
QSAR و کمپلکس های ضدسرطان پلاتین و پالادیم
1-1- مقدمه
برای درک مکانیسم فرآیندهای مختلف شیمیایی، کشف و توسعه مواد جدید، حفظ محیط زیست و زمینه های دیگر شیمی، هنوز توانایی حل مسائل به طور کامل وجود ندارد و برای حل این مشکل، روش های محاسباتی کمومتریکس می توانند مفید باشند. به تجزیه و تحلیل آماری و ریاضی داده های شیمیایی معمولاً تحت عنوان کمومتریکس1 یاد می شود. به عبارتی دیگر کمومتریکس یک روش کارآمد برای خلاصه کردن اطلاعات مفید از یک سری داده مشخص و پیش بینی داده های دیگر است. در حقیقت هدف کمومتریکس، بهبود بخشیدن فرآیندهای اندازه گیری و استخراج اطلاعات شیمیایی مفیدتر از داده های اندازه گیری شده فیزیکی و شیمیایی است.
1-2- وابستگی کمی ساختار ـ فعالیت2 (QSAR)
یکی از زمینه های مهم کاربرد کمومتریکس در مطالعاتی است که خواص مولکول ها را به ویژگی های ساختاری آنها نسبت می دهد. از نظر شیمی دانان فعالیت و خواص یک ترکیب ناشی از ویژگی های ساختاری آن است. این نوع از مطالعات به بررسی کمی ارتباط ساختار با فعالیت (QSAR)، هدف از مطالعات (QSAR) پیدا کردن رابطه ای بین رفتار فیزیکی و شیمیایی یک مولکول با پارامترهای ساختاری آن است. نتایج این مطالعات علاوه بر شفاف سازی نحوه ارتباط بین خواص مولکول ها و ویژگی های ساختاری آنها به پژوهشگران در پیش بینی رفتار مولکول های جدید براساس رفتار مولکول های مشابه کمک می کند.
ارتباط کمی ساختار ـ فعالیت به نحوه ارتباط بین فعالیت بیولوژیکی و ساختار شیمیایی ترکیبات می پردازد. هدف QSAR، ایجاد رابطه ای منطقی بین کمیت ها و یا خواص ترکیبات (فعالیت) و ساختار شیمیایی آنها است و این قاعده برای مولکول های جدید مورد استفاده قرار می گیرد.از QSAR می توان برای توصیف خواص فیزیکی مانند حلالیت، هیدروفوبیسیته، دمای جوش، تحرک یونی، فعالیت بیولوژیک برای سمیت ژنی، مواد سرطان زا و غیره استفاده کرد و همچنین خواص بیولوژیکی مانند IC50، و خواص فضایی، هیدرفوبیسیته، و الکترونی را پیش بینی کرد. از کاربردهای دیگر QSAR می توان به محاسبه زمان بازداری ترکیبات، گرانروی، ثابت های بازی و اسیدی ترکیبات اشاره کرد [1-17].
فرمول بندی هزاران معادله با استفاده از روش QSAR گواه اعتبار مفاهیم و کاربرد آن در توضیح مکانیسم عملکرد داروها در سطح مولکولی و درک کامل تری از پدیده های فیزیکی مانند آبگریزی است [18]. در حال حاضر این امکان وجود دارد که علاوه بر توسعه مدلی برای یک سیستم، به مقایسه مدل ها از پایگاه داده های بیولوژیکی و به رسم شباهت ها با الگوهایی از پایگاه داده های آلی فیزیکی دست یافت [19]. این فرآیند، مدل استخراج3 نامیده شده که یک رویکرد پیچیده برای مطالعه فعل و انفعالات شیمیایی و بیولوژیکی فراهم می کند.
1-3-توسعه تاریخی QSAR
QSAR برای اولین بار در قرن نوزدهم مورد استفاده قرار گرفت. در سال 1863 کروس4 از دانشگاه استراسبرگ دریافت که سمیت الکل ها در پستانداران با کاهش حلالیت آنها افزایش پیدا می کند [20]. در سال 1865 براون5 و فریزر به ارتباط بین فعالیت های فیزیولوژیکی و ساختار شیمیایی پی بردند [21] و اعلام کردند که عمل فیزیولوژیک ماده، تابع ترکیب شیمیایی و ساختار آن است [22]. چند دهه بعد، در سال 1893، ریچت6 نشان داد که سمیت مجموعه ی متنوع از مولکول های آلی ساده به طور معکوس به حلالیت آن با آب وابسته است [23]. در سال 1899، هانس هرست مییر7 از دانشگاه مربورگ و در سال 1897، چارلز ارنست اورتن8 از دانشگاه زوریخ دریافتند که سمیّت ترکیبات آلی به چربی دوستی آنها بستگی دارد [20 و 24].
لوئیس هامت9 دریافت که بین خواص الکترونیکی اسیدها و بازهای آلی و ثابت تعادل و واکنش پذیری آنها ارتباطی منطقی وجود دارد که این امر باعث توسعه این روش شد. رابرت مویر10، گیاه شناس، از دانشگاه پومونا، دریافت که دو اسید با فعالیت بیولوژیکی مشابه هر دو تنظیم کننده رشد گیاه هستند، طرح این موضوع با شیمیدانی به نام کروین هانش11 باعث شد تا با درک اهمیت چربی دوستی این کمیت با تقسیم دارو بین اکتانول و آب تعیین شود [25-27].
در سال 1939 فرگوسن12 تعمیم ترمودینامیکی نسبت به رابطه عمل افسردگی با اشباع نسبی از ترکیبات فرار در حاملی که در آن اجرا می شد را معرفی کرد [28]. کار گسترده ای از آلبرت2، و بل3 و رابلین4 بر روی اهمیت یونیزاسیون بازها و اسیدهای ضعیف در فعالیت باکتریوستاتیک انجام گردید [29-31]. در عین حال در عرصه شیمی فیزیک آلی، گام های بلندی برای اثرات جایگزینی در واکنش های آلی برداشته شد، که به الهام از کار اولیه هامت بود[32 و 33]. تفت5 راهی را برای تفکیک اثرات قطبی، فضایی و اثرات رزونانس ارایه کرد و اولین پارامتر فضایی، Es را معرفی نمود [34]. مشارکت هامت و تفت ، مبنای مکانیکی برای توسعه الگوهای QSAR توسط هانش و فوجیتا6 را پی ریزی کرد. در سال 1962 هانش و موییر نتایج جالب وابستگی ساختار فعالیت تنظیم کننده های رشد گیاه به ثابت هامت و آبگریزی را منتشر کردند [35]. با استفاده از سیستم آب / اکتانول، یک سری کامل از ضرایب تقسیم اندازه گیری شد و در نتیجه یک مقیاس جدید هیدروفوبیک معرفی شد. پارامتر ، که آبگریزی نسبی جایگزینی هست، در یک روش مشابه نسبت به سیگما، تعریف شد [36].
(1-1)
در معادله)1-1( Px و PH به ترتیب نشان دهنده ضریب تقسیم مشتق و مولکول اولیه بود. فوجیتا و هانش سپس ثابت هیدروفوبیسیته شان را با ثابت های الکترونیکی هامت برای بازدهی معادله خطی هانش و فرم های بسیار توسعه یافته آن ترکیب کردند [37].
(1-2)
بعدها شکست معادلات خطی در مواردی با محدوده آبگریزی گسترده به توسعه معادله سهمی وار هانش منجر شد [38].
(1-3)
توصیف این مدل ها به توسعه در تجزیه و تحلیل QSAR و روش های مرتبط منجر شده است. مدل دو خط مستقیم کوبینی13 اصلاح مدل سهمی وار است، و در بسیاری از موارد، برتری آن ثابت شده است [39].
(1-4)
علاوه بر روش هانش، روش های دیگر نیز برای حل مسائل ساختار ـ فعالیت توسعه یافته است. روش فری ـ ویلسون14 برای مطالعات ساختار ـ فعالیت در یک گروه مشابه در رابطه )1-5( شرح داده شده است [40].
(1-5)
در معادله (1-5) BA فعالیت بیولوژیک است، u سهم متوسط مولکول اولیه است، و ?i سهم هر یک از ویژگی ساختاری است؛ xi نشان دهنده حضور (xi = 1) یا عدم حضور (xi = 0)، یک قطعه خاص ساختاری است. محدودیت در این رویکرد منجر به معادله پیچیده فوجیتا ـ بان15 استفاده شده در فعالیت لگاریتم شد [41].
(1-6)
در معادله )1-6(، u به عنوان مقدار فعالیت بیولوژیکی محاسبه شده ترکیب اولیه از یک سری خاص است.
Gi نشان دهنده سهم فعالیت های بیولوژیکی جایگزین است، مقادیر xi صفر و یک به ترتیب بیانگر جایگزینی یا عدم آن است. تغییرات در این رویکرد مبتنی بر فعالیت، توسط کلاپمن16 و همکاران [42] و انسلین17 و همکاران [43] گسترش یافته است. همچنین روش های توپولوژیکی برای رسیدن به رابطه بین ساختار مولکولی و فعالیت فیزیکی / زیستی استفاده شده است. روش حداقل تفاوت توپولوژیک18 (MDT) سایمون19، و مطالعات گسترده ای در مورد اتصال مولکولی توسط کییر20 و هال6 کمک زیادی به توسعه وابستگی کمی ساختار / فعالیت کرده است [44 و 45]. شاخص الکترو توپولوژیکی که اطلاعات قابل توجه ساختاری را در حالت توپولوژیکی از اتم ها و قطعات رمزگذاری می کند برای داده های بیولوژیکی و سمیّت به کار برده می شوند [46]. از دیگر تحولات اخیر در QSAR می توان روش هایی مانند HQSAR، QSAR معکوس، QSAR دودویی را نام برد [47-50]. تجزیه و تحلیل دقیق متغیرهای مستقل، به گسترش در توسعه توصیف گرهای مولکولی و مبتنی بر اتم، و همچنین توصیف گرهای حاصل از محاسبات کوانتومی شیمیایی و طیف سنجی منجر شده است. [51]
1-4- مراحل انجام QSAR
به طور کلی مطالعات QSAR/QSPR شامل چهار بخش اصلی است: انتخاب سری مولکولی، انتخاب و محاسبه توصیفگرها، مدلسازی و انتخاب بهترین مدل، ارزیابی اعتبار مدل های ساخته شده.قبل از شروع مراحل فوق ترکیبات مورد نظر برای QSAR دسته بندی و یا به اصطلاح آماده سازی می شوند. چون QSAR مطالعه کمی بین ساختار و فعالیت است، برای دستیابی به این هدف باید فعالیت بیولوژیکی یا سایر کمیت هایی که بیانگر خاصیت ویژه ای از آن ترکیبات است در شرایط آزمایشگاهی یکسان تعیین شده باشند تا بتوان آنها را از لحاظ کمی بررسی کرد. مجموعه ترکیبات مورد مطالعه باید تا حدودی تشابهات ساختاری داشته تا تعداد توصیف گرهای مورد نیاز برای ایجاد یک مدل مناسب، کم شود.
اصولاً سری ترکیبات را به دو دسته گروه مرجع21 (آموزشی) و گروه نمونه (آزمایشی)22، یا به سه دسته گروه مرجع، نمونه و مجموعه اعتبار23 تقسیم می کنند. گروه نمونه باید طوری انتخاب می شود تا بیانگر کل ترکیبات موجود در گروه آموزشی باشد. گروه مرجع اکثریت ترکیبات مورد نظر را در بر گرفته و گروهی است که برای ایجاد مدل ها از آن استفاده می شود. گروه نمونه شامل بقیه ترکیبات سری اولیه است. ازاین گروه برای ارزیابی قدرت پیش بینی مدل های ایجاد شده استفاده می شود.
در بعضی مواقع از روش هایی برای مدل سازی استفاده می شود که ممکن است گروه نمونه را نیز به نحوی در مدل سازی درگیر کند. پس برای ارزیابی بهتر، از گروه سومی استفاده می شود که هیچ دخالتی در مدل سازی نداشته باشد. برای محاسبه بعضی از توصیف گرها به مختصات سه بعدی اتم ها نیاز است. پس برای تحقق این مهم باید ساختمان ترکیبات بهینه شود. یعنی پایدارترین وضعیت ساختاری آنها با حداقل انرژی تعیین گردد.
1-5- انتخاب سری مولکولی
اولین مرحله در مطالعات QSAR/QSPR، جمع آوری و انتخاب مولکول هایی است که خواص یا فعالیت مورد نظر آنها به طور تجربی در دسترس باشد. باید توجه کرد که این پارامترها برای ترکیبات مورد نظر باید در شرایط یکسان اندازه گیری شده باشد. بدیهی است که هر چه اطلاعات تجربی قابل دسترس برای طراحی مدل بیشتر باشد، بدون تردید مدل کارایی بهتری خواهد داشت.
1-6- رگرسیون خطی چندگانه
رگرسیون خطی چندگانه یکی از روش های معمول MLR است. در این روش یک معادله خطی چندجمله ای ایجاد می شود اما از همه متغیرهای مستقل استفاده نمی شود. هر متغیر قبل از دیگری به معادله اضافه شده و یک رگرسیون انجام می شود. عبارت جدید در صورتی باقی می ماند که با یک آزمایش، معنادار بودن معادله مورد تأیید قرار گیرد. این روش رگرسیون به ویژه زمانی سودمند است که تعداد متغیرها زیاد و توصیف گرهای کلیدی نامعلوم هستند. بنابراین اگر تعداد متغیرها از تعداد ساختار تجاوز کرد روش های تناوبی مثل روش های تصویر باید درنظر گرفته شود [52].
رگرسیون خطی ساده و چندگانه بسیار سریع و قابل تفسیر هستند، اما زمانی که تعداد متغیرهای مستقل بیشتر و قابل مقایسه با تعداد مولکول هاست این روش ها کارایی ندارند. رگرسیون چندگانه مرحله ای با هر تعداد متغیر کارایی دارد، اما اگر اطلاعات مهم در بیشتر متغیرها بیشتر از آنکه بتوان در مدل گنجانده شود، پخش شده باشد، آنگاه این روش به خوبی اجرا نمی شود. به طور خلاصه MLR به عنوان یک روش رگرسیون کلاسیک معکوس درنظر گرفته می شود که در حین رگرسیون تمام وزن ها را بر روی متغیر وابسته می گذارد، این بدان معناست که خطای پیشگویی به حداقل می رسد با این روش می توان همزمان به تحلیل و بررسی چندین متغیر مختلف پرداخت، برای کسب نتایج مطلوبتر از طریق MLR نمونه ها باید زیاد و دقیق باشند، زیرا این روش در مقابل اطلاعات نادرست، حساسیت بالایی دارد و ورود چنین داده هایی ممکن است منجر به بروز خطاهای بزرگی در نتایج بدست آمده شود [1]. علاوه بر این، برای استفاده از این روش، متغیرها باید توزیع نرمال داشته باشند و تغییر آنها از یک رابطه خطی پیروی کند.
رگرسیون چندگانه در حقیقت، ارتباط بین یک سری از متغیرهای پیشگو را با متغیر پاسخ موردنظر بیان می کند [52]. در صورت وجود متغیرهای مستقل x1, x2, … , xn اگر بخواهیم ارتباط خطی بین آنها و متغیر y که وابسته به آنهاست ایجاد کنیم، رابطه زیر باید بین آنها برقرار باشد:
Y= a0 + a1x1 + a2x2 + … + an xn + e
که در این رابطه، از مقادیر a1, a2, … , an با عنوان ضرایب رگرسیون یاد می شود. این ضرایب، ضرایب نامشخصی هستند که در حقیقت مسئول برآورد پارامتر پاسخ هستند [53].
از رگرسیون خطی چندگانه در زمینه های گوناگونی مانند علوم زیستی، رفتاری و اجتماعی برای مدل بندی روابط ممکن بین متغیرها استفاده می شود. از جمله دلایل محبوبیت این شاخه آماری، سادگی معادله ی نهایی می باشد که برای برآورد روابط پیچیده ی بین متغیرهای مستقل و وابسته به دست می آید. به علاوه از آن برای اهداف دیگری از جمله خلاصه سازی داده ها، پیش بینی مقدار متغیر وابسته و برآورد ضرایب رگرسیونی استفاده می شود. با توسعه ی مفاهیم رگرسیون برای حالتی که در آن داده ها تابعی هستند، اهداف فوق در این جا نیز قابل حصول می باشند.
1-7- Gaussian
Gaussian مجموعه ای از برنامه های به هم پیوسته است که انواع محاسبات اوربیتال مولکولی ab initio ‌و نیمه تجربی را انجام می دهد. این برنامه قادر به پیش بینی بسیاری از خواص مولکول ها و واکنش هاست که از آن جمله می توان ساختار و انرژی مولکول، ساختار و انرژی حالت گذار، فرکانس های ارتعاشی، طیف رامان و IR، خواص گرماشیمیایی، انرژی پیوندها و واکنش، مسیر واکنش، اوربیتال های مولکولی و… نام برد. محاسبات را می توان در فاز گازی یا در محلول و در حالت پایه یا حالت برانگیخته انجام داد. از این رو می توان از این نرم افزار به عنوان یک ابزاری قدرتمند برای کاوش در عرصه های متفاوت مانند اثرات جایگزینی، مکانیسم واکنش ها، رویه های انرژی پتانسیل و انرژی های برانگیختگی استفاده کرد.
1-8- انواع ورودی Gaussian
بخش مسیر در فایل ورودی Gaussian نوع محاسبه ای را که باید انجام شود تعیین می کند این مشخصه از سه قطعه تشکیل می شود.
1- نوع ورودی 2- روش 3- مجموعه پایه
به طور کلی فقط یک واژه کلیدی برای نوع کار باید مشخص گردد. در جدول ذیل انواع کارهای در دسترس در Gaussian 98 ارائه شده است.
جدول 1- انواع کارهای G98W
واژه کلیدینوع کارOpt
Freq
IRC
Force
Guess = Only
NMR
Pop = Regularبهینه سازی هندسی
تحلیل فرکانس و ترموشیمی
دنبال کردن مسیر واکنش
محاسبه نیروها روی هسته ها
فقط چاپ جداول اولیه، محاسبه دوباره تحلیل جمعیت
خواص NMR
اوربیتال های مولکولی
1-9- شیمی های مدل
تلفیق روش و مجموعه پایه، شیمی مدل را برای G98w مشخص می کند که به آن سطح نظری نیز می گویند. در هر ورودی G98w باید نوع روش و مجموعه پایه را مشخص شود.
1-10- روش ها
از روش های در دسترس در Gaussian می توان HF و GVB و MP2 و MP3 و MP4 و OVGF و روش های DFT و مکانیک مولکولی را نام برد. اگر برای روش مورد استفاده هیچ واژه کلیدی تعریف نشود HF به عنوان پیش فرض در نظر گرفته می شود. قبل از اکثر واژه های کلیدی وابسته به روش ها ممکن است R‌ (برای تابع موج محدود با لایه ـ بسته) و U (برای تابع موج نامحدود با لایه ـ باز) یا RO (برای تابع موج با لایه ـ باز و محدود) قرار گیرد.
1-11- مجموعه های پایه
اوربیتال های هارتری ـ فاک شکل عمومی زیر را دارند:

که در اینجا fi، اسپین ـ اربیتال شماره i و عملکرد f معروف به عملگر هارتری ـ فاک بوده و مقدار ویژه عبارت از مقدار انرژی اسپین اوربیتال i‌ است. در سال 1951 روتان پیشنهاد کرد که اوربیتال های هارتری ـ فاک به صورت ترکیب خطی یک سری کامل از توابع معلوم تحت عنوان “توابع پایه” نمایش داده شوند. از معمول ترین توابع پایه می توان از اوربیتال های نوع اسلیتری (Slater-type orbitals)(STO’s) نام برد که به صورت زیر است:

مجموعه حاصل از چنین توابعی، که در آنها m,n,1 فقط اعداد صحیح ولی ? کلیه مقادیر مثبت را به خود می گیرد یک سری کامل را به وجود می آورند. پارامتر ? به نام “نمای اوربیتال” نامیده می شود. برای وصول به یک نمایش دقیق واقعی از اوربیتال های هارتری ـ فاک باید تعداد نامتناهی از اربیتال های اسلیتری را در این بسط وارد کرد.
برای ساده سازی محاسبه انتگرال مولکولی “بویس” کاربرد اوربیتال های نوع گاوسی (GTO’s) را به جای روش STOها برای اوربیتال های اتمی در یک تابع موج LCAO پیشنهاد کرد. یک “تابع گاوسی” متمرکز به روی هسته ی a به شکل زیر است:

در تضاد با توابع اسلیتری و توابع هیدروژن گونه که عامل نهایی آنها به صورت exp(?ra) است. در محاسبات مولکولی همانند مورد اوربیتال های اسلیتری به شکل واقعی هماهنگ کروی مورد استفاده قرار می گیرد. بنابراین هر AOی اوربیتال s‌ به صورت یک ترکیب خطی از چند تابع گاوسی با نماد مختلف اوربیتالی نشان داده می شود که در آن هر تابع گاوسی به شکل است و همین طور الی آخر.
در اکثر روش ها مشخص کردن مجموعه پایه ضروری است اگر هیچ واژه کلیدی برای مجموعه پایه قرار داده نشود از مجموعه پایه STO-3G استفاده می شود. مجموعه های پایه 3-21G و 6-21G و 4-31G و 6-311G و D95V , D95 , LANL2MB و LANL2DZ و… در برنامه Gaussian 98w وجود دارند که با توجه به نوع ساختار و عناصر به کار رفته باید از مجموعه پایه مناسب استفاده کرد.
1-12- توابع BLYP و B3LYP
یک مجموعه توابع پیچیده وجود دارند که چگالی الکترونی و گرادیان آن را در نظر می گیرند. این توابع روش های تصحیح گرادیان نامیده می شود. همچنین به این روش ها، روش های هیبریدی هم گفته می شود. چون توابع روش های مختلف را با برخی گونه های HF (انتگرال های تعویض) ترکیب می کند. این توابع صحیح ترین نتایج را تولید می کند. صحت LDA در هندسه فضایی داده شده کمتر بوده و انرژی پیوند پیش بینی شده توسط آن بسیار بزرگ است. یکی از این توابع BLYP و B3LYP است [69-67].
1-13- سرطان]54[
تومورها توده های سلولی هستند که در آن ها تقسیم سلولی به صورت فزاینده و غیرقابل کنترل انجام می شود. تومور می تواند در انواع مختلف بافت ها و اندام های بدن ایجاد شود. تومور که به معنی هر نوع برآمدگی است، در اصلاح عامیانه فارسی به آن سرطان می گویند، در حالی که سرطان همیشه بدخیم است ولی تومور می تواند خوش خیم و یا بدخیم باشد.
رشد غیرقابل کنترل با از دست دادن قدرت تمایز و معمولاً همراه با متاساز را سرطان گویند. داروهای ضدسرطان علیه رشد زیاد وسلول های سرطانی به کار می روند. ممکن است دارو درمانی خوش خیم با جراحی یا پرتودرمانی صورت گیرد. در برخی موارد تومورهای خوش خیم هم می تواند باعث مرگ شود و این علت فشاری است که به اندام های حساس اطراف وارد می شود.از دارودرمانی در صورت انتشار تومور استفاده می شود.
1-14- نقش کمپلکس های پلاتین در درمان سرطان
از بین فلزات واسطه سنگین از کمپلکس های پلاتین در حالت های اکسایش مختلف، به طور موفقیت آمیزی در تحقیقات شیمیایی مهم نظیر کاتالیزورها ، بیوشیمی و مطالعات ضدسرطانی استفاده شده است.
وجود تعداد زیاد کمپلکس های پایدار و بلورین پلاتین و نیز استفاده از این کمپلکس ها در واکنش های بسیار متنوع، و این که پلاتین کمپلکس هایی با حالات اکسایش مختلف ایجاد می کند شیمی این فلز را قبل توجه کرده است.
لیگاندهای کلرید معمولاً بسیار فعال هستند ، اما اتصالات پلاتین آمین در برابر حمله هسته دوستی بسیار پایدار است. در نتیجه تعداد زیادی از کمپلکس ها با فرمول تهیه شده اند که در آن است. اگر X یک گروه ترک کننده خوب مانند NO3 H2O باشد،این تنها در محلول های نمکی فعال که احتمالاً به دلیل تشکیل کمپلکس کلرو است لیگاندهای به دلیل قدرت پیوند هیچ فعالیت ضدسرطانی از خود نشان نمی دهند.
کشف خاصیت ضدسرطانی ترکیب سیس دی آمین دی کلرو پلاتین (a) (II) و سیس دی آمین تتراکلرو پلاتین (b) (IV) توسط Rosenbery [55] اهمیت بیوشیمی فلز پلاتین را دو چندان می کند. [57-56]
a) b)
به دلیل فعالیت زیاد کمپلکس ترانس ـ پلاتین این ترکیب بی اثر است. آب پوشی آن 4 مرتبه و آمونیولیز آن 30 برابر سریع تر از سیس ـ پلاتین است. از این رو قبل از رسیدن به محل هدف در اثر واکنش با اجزاء مختلف بدن انتخابگری واثرخود را از دست می دهد. علاوه بر این سیس ـ پلاتین قدرت کی لیت نسبت به سیستم های بیولوژیکی دارد.
به دلیل اثرات جانبی سیس ـ پلاتین، ترکیبات داروئی دیگری از پلاتین با سمیت کمترمانند(c) Carboplatin [61 و 60] ساخته شد. سمیت کم Carboplatin نسبت به سیس ـ پلاتین کاربرد این دارو را وسیع تر کرد. اما باید کربوپلاتین را در مقادیر خیلی بیشتر از سیس ـ پلاتین (بالاتر از 2000 mg/dose) استفاده کرد.
c)
در سال های اخیر دو ترکیب جدید ترانس ـ L ـ دی آمین ـ نوسیکلوهگزان اگزالاتوپلاتین (d = oxaliplatin (II) or LOHP در فرانسه و بعضی کشورهای اروپایی و سیس ـ دی آمین ـ گلی کولاتو ـ ـ پلاتین (nedaplatine = e) در ژاپن تهیه و استفاده می شوند. [61]
حالات اکسایش شناخته شده برای پلاتین عبارتند از 0 و 1+ و 2+ و 3+ و 4+ و 5+ و 6+و حالت اکسایش منفی برای آن شناخته نشده است.

e) d)
در حالت اکسایش صفر، برای تشکیل کمپلکس های پایدار لیگاندهای با پیوند ضروری است. کمپلکس های با عدد کئوردیناسیون 4، مربع مسطح بوده و عدد اکسایش پلاتین 2+ است و دارای کمپلکس های دیا مغناطیس است که متداول ترین حالت اکسایش پلاتین در نظر گرفته می شود.
پلاتین (IV) از نظر حرارتی بسیار پایداربوده و از نظر سنتتیکی غیر فعال است و دارای آرایش الکترونی d6 دیا مغناطیس است که می تواند کمپلکس های خنثی، آنیونی و کاتیونی ایجاد کرده و دارای ساختار هشت وجهی هستند.
1-15 – پیشینه تحقیق در مورد انواع کمپلکس های پلاتین
بررسی پیوند کمپلکس های پلاتین (II) به بازهای DNA موضوع مهم تحقیقات تجربی و نظری در سال های اخیر بوده است Basch‌ [62] با محاسبات ab initio نشان داد که پیوند گوانین انرژی پایدارتری نسبت به O6 دارد. در DNA، زوج های بین بازهای GC و AT تشکیل پیوند هیدروژنی را می دهند. یون های فلزی خصوصاً پلاتین در پایداری این پیوندها نقش مهمی دارند.مطالعه ی تئوری در ساختار الکترونی زوج A-T در پیوند هیدروژنی با وارد کردن ترکیب انجام شد.[63]
محاسبه انرژی و ساختار جفت بازها در پیوند هیدروژنی از گوانین ـ سیتوزین (CG) و آدنین ـ تیمین (AT) با افزایش و در N7 گوانین توسط Burda در سال 2001 با روش B3LYP انجام شد. [64]
محاسبات نشان می دهد که در جفت باز GC اثرات قطبش کمپلکس های پلاتین متصل به N7 گوانین موجب پایداری بیشتر می شود.
ساختارالکترونی و انرژی پایداری کمپلکس های و , با محاسبات PM3 و ab initio توسط Kolodziejczyk , Chojnacki انجام شد و نتایج با تجربه سازگاری خوبی نشان داد. [65 و 66]
1- 16- نقش کمپلکس های پالادیم در درمان سرطان
تعداد زیادی کمپلس پالادیم که ضد خطوط سلولی تومور فعالیت می کنند، مورد سنتز قرار گرفته اند [77 و 67]. در کل، استراتژی هایی که برای طراحی این عامل ها به کار بسته شده اند، به واکنش پذیری که معمولا در داروهای ضدسرطان پلاتینیم بالقوه به کار گرفته می شود، توجه داشتند. انواع مختلف لیگاندهای تک دندانه در سنتز این کمپلکس مورد استفاده قرار گرفتند. به علاوه، چندین گروه پژوهشی بر آماده سازی کمپلکس های Pd(II) متمرکز شده اند که متحمل لیگاندهای دو دندانه به عنوان راهی برای تثبیت این ترکیبات و برای جلوگیری از هرگونه ایزومری سیس- ترانس ممکن باشند [78].
الف. کمپلکس های ترانس-پالادیم (II)
لیگاندهای تک دندانه ی نسبتا بزرگ برای تولید کمپلکس های این خانواده مورد استفاده قرار گرفته اند. به دلیل اثرات فضایی گروه های دهنده ، این لیگاندها قادرند هرگونه ایزومری سیس-ترانس ممکن را کاهش داده و جداسازی مستقیم ایزومرهای ترانس-پالادیوم مطلوب را تضمین نمایند [79]. در مجموع، نتایج حاصل از این پژوهش بیان گر این امر هستند که بیشترِ کمپلکس های ترانس-پالادیوم فعالیت بهتری را در مقایسه با ایزومرهای سیس-پلاتینیم و همچنین فعالیت خیلی بهتری را در مقایسه با ایزومرهای سیس-پالادیم نشان داده اند. نکته ی مهم تر در این رابطه این است که آن ها در in vitro فعالیت هایی مشابه با (یا برتر از) فعالیت های سیس پلاتین، کربوپلاتین و اگزالی پلاتین(داروهای ضدسرطان در کاربرد بالینی) نشان داده اند.
ب. کمپلکس های پالادیم (II) که دربرگیرنده ی لیگاندهای نیترژن دو دندانه هستند
Navaro-Ranninger و همکاران شان سنتز کمپلکس های پالادیم (II) دی کلرومربع مسطح با لیگاندهای اسپرمیدین و اسپرمین را گزارش دادند [86]. این لیگاندها کی لیت ساز به دلیل فعالیت زیستی خاص مورد استفاده قرار گرفته اند: آنها در تکثیر و تفکیک سلول ها در رونوشت DNA و تثبیت غشا نقش دارند.
1-17-پیشینه تحقیق در مورد کمپلکس های پالادیم
شباهت چشمگیر میان شیمی کئوردیناسیون پالادیم (II) و ترکیبات پلاتینیم (II) تایید کننده ی مطالعات و پژوهش هایی است که در رابطه با خاصیت دارویی و ضد تومور بودنِ ترکیبات Pd(II) می باشند [67]. یکی از عوامل کلیدی موثر بودن پلاتین در مقایسه با سایرین، سینتیکِ تبادل لیگاند است. هیدرولیز در کمپلکس های پالادیم بسیار سریع، یعنی 105 بار سریع تر از همتا های پلاتین رخ می دهد. این کمپلکس ها به آسانی در محلول تفکیک شده و گونه هایی تولید می شوند که بسیار واکنش پذیر بوده و نمی توانند به هدف های دارویی خود برسند.
در مقایسه با سیس پلاتین،مشتقات سیس پالادیم ،cis-[Pd(NH3)2Cl2] و cis-[Pd(DACH)Cl2] فعالیت ضد توموری نشان نمی دهد. به خوبی می دانیم که اولی متحمل یک صورتبندی ترانس غیرفعال (inactive trans-conformation) می شود و دو ترکیب دیگر به سرعت هیدولیز می شوند و این فرض شکل می گیرد که آن ها با تعداد زیادی مولکول در in vivo (مطالعات در مدلهای حیوانی و نهایتا در انسان) تعامل دارند، به ویژه با پروتئین هایی که مانع آن ها در رسیدن به DNA که هدف دارویی شان است می شوند [70-68]. این فعالیت چشمگیر کمپلکس های پالادیم نشان می دهد که در صورت توسعه ی یک داروی پالادیم ضد تومور، این دارو باید به نحوی به وسیله ی یک لیگاند نیتروژن که به شدت کئودیناسیون شده است و یک گروه ترک کننده ی (leaving group) مناسب پایدار گردد. اگر این گروه تغییر پذیر (non labile) نباشد، دارو می تواند یکپارچگی ساختاری خود را به اندازه ی کافی درin vivo حفظ نماید.
در سال های اخیر مقالات متعددی در مورد عوامل ضدسرطانی مبتنی بر پلاتینیم نوشته شده اند [75-71]. اخیرا مکانیسم زیستی کمپلکس های پالادیم (II) با تاکیدی بر کمپلکس های سیکلوپالادیم شده مورد بررسی قرار گرفته است [76].
فصل دوم :

دسته بندی : پایان نامه ها

پاسخ دهید